Риз Уізерспун народилася 22 березня 1976 року в г Нью-Орлеан, США. Ім'я Риз дісталося їй на честь бабусі. Її мати була лікарем-педіатром, а батько працював доктором в Армії США. Риз Уізерспун, будучи вихованою в такому оточенні, теж планувала піти по медичному шляху й ніколи не думала про кар'єру акторки. Однак доля розпорядилася інакше, і вже в 7 років дівчинка вперше з'явилася на телеекрані, знявшись у рекламному ролику однієї з місцевих компаній. А у віці 11 років Риз Уізерспун виграла конкурс молодих талантів, що проводився в їхньому штаті.

Дебют Риз Уізерспун як акторки на великому екрані відбувся вже через 4 роки - в 1991 році вона знялася в стрічці «Людина З Місяця» (The Man in the Moon). Як дотепер згадує Риз, першою фразою, сказаною їй у великому кіно стала «Я так люблю Елвіса...»

Успіх до Риз Уізерспун прийшов не відразу. Протягом більш ніж 5 років Риз знімалася в картинах не користувавшихся особливою популярністю в глядачів, відхиляючи при цьому пропозиції зіграти в таких молодіжних хітах, як «Крик», «Я Знаю, Що Ви Зробили Минулим літом», «Міські Легенди», а також у культовій екранізації «Ромео+Джульєтти» База Лурмана. У результаті, замічена Уізерспун уперше була, мабуть, тільки після своєї ролі в незвичайній комедійній стрічці «Плезантвіль» (Pleasantville), де вона склала пару ще одному молодому голлівудському даруванню - Тобі Магуайеру («Людина-Павук»).

«Жорстокі Ігри», що вийшли на екрани рік по тому закріпили за Риз Уізерспун статус нової молодіжної кінозірки, поряд із Сарой Мішель Геллар і Райаном Філліпом, що склав шикарне тріо в цій стрічці. Незважаючи на те, що фільм зібрав досить убогу касу, зоряне тріо запам'яталося тоді багатьом.

Риз Уізерспун з Райаном Філліпом зустрілася ще до зйомок «Жорстоких Іграх»- це відбулося на вечірці, присвяченої її 21-му дню народженню. Вони помітили один одного в юрбі гостей, почали зустрічатися, через якийсь час Риз завагітніла, після чого кохані офіційно оголосили про своє бажання сполучатися шлюбом (заручені вони були з кінця 1998 року). Весілля відбулося 9 червня 1999, а вже у вересні в них народилося чарівне маля Ава Елізабет.

Риз Уізерспун на відміну від інших молодих акторів, разом зі своїм чоловіком воліє уникати численних Голлівудських тусовок, вечірок й інших світських заходів, віддаючи перевагу домашньому затишку. Більше того, вона навіть подумує про те, щоб повернутися в Стенфорд і закінчити своє навчання, щоб мати можливість працювати в області медицини, як й її батьки.

Риз Уізерспун після деякої перерви, пов'язаного з вагітністю, повернулася на екран в 2000 році, знявшись у серіалі «Друзі» в одній з гостьових ролей, як молодша сестра героїні Дженіфер Еністон. У тому ж році Риз Уізерспун з'явилася й на великому екрані, відразу у двох картинах з'явився «Американський психопат» (American Psycho) і «Ніккі, диявол - молодший» (Little Nicky), правда у відносно невеликих ролях.

Вийшла в 2001 році «Блондинка в Законі» стала першим «сольним» проривом Риз Уізерспун, на якій трималася дана стрічка на всі 100%. За цю роль акторка одержала скромний по голлівудських мірках гонорар в 1 млн доларів, однак після оглушливого успіху фільму (при бюджеті всього 18 млн. дол збори перевищили оцінку в 100 млн), «вартість» Риз Уізерспун різко пішла нагору - за вийшовшу в 2002 році «Стильну Штучку» (Sweet Home Alabama) Риз одержала вже цілих 5 мільйонів, а за продовження «Блондинки...», що побачить світло в році 2003 їй уже обіцяно 15 млн (стільки ж одержала Мег Райан за свою останню стрічку), що наближає її до вступу в так званий клуб «двадцяти мільйонів», де вона має шанс потіснити таких голлівудських красунь, як Джулія Робертс і Камерон Діаз...