Свою кар'єру Мілла почала в 9-річному віці з модельного бізнесу, а вже в 11 років вона потрапила на обкладинку італійського журналу Lei. Так, позуючи для обкладинок журналів і знімаючись в рекламі, вона проводить свої юні роки, роблячи при цьому кар'єру в модельному бізнесі, і не забуваючи подумувати про кар'єру професійної актриси. В подальшому вона не раз ставала обличчям таких кампаній як L’oreal, Revlon, Versace, Calvin Klеin. У 1998 році вона увійшла до десятки провідних моделей світу. А ще до свого 16-річчя юна красуня вже заробила свій перший мільйон.

Також з 13 років Мілла вирішила займатися музикою і почала брати уроки фортепіано, а в 15 у неї з'явилася перша електрогітара і дівчина починає співробітничати зі звукозаписними компаніями.

Продовжуючи свою акторську кар'єру Мілла отримує невелику роль в комедійному бойовику з Крістіаном Слейтером "Каффс" (Kuffs) і грає у фільмі "Чаплін" (Chaplin), де постає у ролі молодої дружини Чарлі - Мілдред Герріс. Після цього вона знімається у фільмі про вищу школу "Приголомшені і збентежені" (Dazed and Confused), після зйомок у якому у 1992 році Мілла таємно одружується з актором Шоном Ендрюсом і тікає з ним у Лас Вегас за декілька місяців до того, як їй виповнилося сімнадцять. Але, оскільки дівчині було тільки шістнадцять, її мати домоглася анулювання шлюбу.

Невдовзі після цього Мілла з'явилася в ролі повії у фільмі Спайка Лі "Його гра" (He Got Game) і продовжує з'являтися на телебаченні у картині "Нічний потяг до Катманду" (The Night Train to Kathmandu) (студія Диснея). Але, не отримавши особливого успіху, непосидюща Мілла вирішує на деякий час забути про акторську та модельну кар'єру і вирішує спробувати себе в музиці та у 1994 році випускає власний альбом "The Divine Comedy", який отримав чимало дуже схвальних відгуків за своє особливе кельтське звучання.

Головним досягненням Мілли вважають роль у фільмі "П'ятий елемент" (The Fifth Element), отримати яку їй було досить непросто. Дізнавшись, що почався кастінг для фільму бюджетом в 100 мільйонів доларів під керівництвом Люка Бессона, Йовович твердо вирішила отримати цю роль. А оскільки вона пробувалася на роль інопланетного створіня, то вирішила довести, яка вона інопланетянка одягнувшись у божевільний одяг на доданок вифарбувавши брови золотим кольором і взувшись у двадцятисантиметрові платформи. Так Мілла з'явилася у всій своїй красі перед Бессоном, але йому вона здалася дівкою розодягненою без смаку, тож ролі їй тоді не дісталося. Але через декілька місяців, коли відбулася їх наступна, цього разу випадкова, зустріч Мілла з'явилась перед Бессоном у звичайнісіньких джинсах та майці, до того ж навіть без макіяжу і, привітавшись, хоробро повідомила що вона та сама дівчина, якій той не дав ролі. Вражений Бессон тільки і зміг пробелькотіти "Вже дав", а незабаром Мілла і Люк, який старший за неї на цілих шістнадцять років, оголошують про своє весілля. Завдяки "П'ятому елементові", а точніше своєму чоловікові, Мілла стає зіркою першої величини, особливо після виконання головної ролі в його наступному фільмі "Жанна Д’арк" (The Messenger: The Story of Joan of Arc), який отримав досить суперечливі відгуки.

Тим часом молода акторка вирішила для себе, що не буде більше зніматися у поганих фільмах, оскільки робота моделі приносить їй достатньо прибутку, щоб надалі брати участь лише в якісних картинах. Так, наступною її роботою став фільм Віма Вендерса "Отель мільйон доларів" (The Million Dollar Hotel), який мав успіх як у глядачів, так і отримав визнання професіоналів у вигляді нагороди Берлінського кінофестивалю. того ж 2000 року Мілла знялась у фільмі "Золотий пил" (Claim), а наступного - у картині "Зразковий самець" (Zoolander).

Наступною видатною подією у кар'єрі акторки стала одна із її робіт у 2001 році. Мілла знімається у фільмі "Обитель зла" (Resident Evil), знятому за знаменитою однойменною комп'ютерною грою - тут їй довелося багацько побігати, пострибати і всіляко пошматувати потворних зомбі, адже Мілла вирішила якомога більше трюків виконати особисто. Але Мілла була у захваті від такої роботи, адже давно полюбляла грати в цю гру зі своїм молодшим єдинокровним братом. Протягом 2001-2002 років за участі Мілли Йовович було вийшли ще три фільми: "Лялька" (Dummy); "Ну, ти і дурень!" (You Stupid Man) та "Будинок на Турецькій вулиці" (The House on Turk Street) Боба Рефелсона, де вона зіграла одну із головних ролей - Ейрін.

В 2004 році Міла знялася ще у двох фільмах - "Ультрафіолет" (Ultraviolet) і "Resident Evil: Apocalypse" - другій частині фільму "Обитель зла"; Наступного року вийшла стрічка ".45" Геррі Леннона, де Мілла зіграла роль молодої жінка, яка вигадує складний план помсти своєму чоловікові.

У вересні 2007 року українські глядачі знову побачили Міллу у ролі головної героїні чергової частини епопеї про її війну з корпорацією Амбрелла - "Обитель зла: Вимирання" (Resident Evil: Extinction), а 2009-го року на нас чекає картина "Азазель" (Azazel) Пола Верхувена, де Мілла покаже своє знання російської мови, якою вона, доречі, досить вільно володіє.

Загалом, в Голлівуді Мілла має славу інтелектуалки, оскільки крім англійської та російської вільно володіє французькою і сербською мовами, складає музику, полюбляє побалакати про літературу, до того ж була одруженою з французьким режисером. Але Йовович, як звичайнісінька американка, частенько відвідує дискотеки, клуби, модні покази, крім того захоплюється граффіті, колекціонує лялькові будиночки, обожнює скейтборд і багато читає. Принаймні так було раніше.

А зараз Мілла зі своїм коханим Полом Андерсоном нещодавно стали батьками і приділяють багато уваги своєму новому члену сім'ї.